化学修饰赋予肝素低抗凝血活性和高抗肿瘤活性

分类： 医学、药学 >> 基础医学 提交时间： 2017-12-07 合作期刊: 《南方医科大学学报》

梁颖（1,2）；李立标（3）；张配（1,2）；吴成柱（1,2）；赵素容（1,2）；张倩雯（1,2）；刘浩（1,2）；蒋志文（1,2）

摘要： 目的对肝素进行化学修饰改造，并检测化学修饰物的抗凝血活性和抗肿瘤活性。方法用高碘酸钠氧化、硼氢化钠还原法降解普通肝素(I7FH )，并用大位阻二环己基碳二亚胺(DCC )和二甲氨基毗pi}(DMAP)为催化剂对所获低分子量肝素((LMWH)进行乙酸化修饰，获得低抗凝活性的乙酸化低分子肝素(ALMWH)。分别在小鼠和MDA-MB-231和MCF-7人乳腺癌细胞株检测ALMWH的抗凝血活性和抗肿瘤细胞增殖和侵袭活性。结果ALMWH的抗凝血活性显著降低，市售低分子肝素((LMWH*)延长凝血时间((CT)1倍的浓度为33.04 wmol"L-',ALMWH延长CT 1倍的浓度为223.56 wmol"L-',ALMWH将小鼠凝血时间延长1倍所需的药物浓度提高到LMWH*的6倍之多。0.1,0.3,0.9,2.7,8.1 mmol"L-'系列浓度的ALMWH和LMWH对人乳腺癌细胞MDA-MB-231和MCF-7的增殖均表现出显著的剂量依赖性抑制作用。但两药的抑制人乳腺癌细胞增殖强度具有明显的差异。LMWH和ALMWH的半数抑制MCF-7增殖浓度(ICso)分别为3168.4 wmol " L-'和152.6 wmol " L-'，半数抑制MDA-MB-231增殖的IC分别为12299.6 wmol " L-'和22.2 wmol"L-'。化学修饰将LMWH抑制MCF-7的ICs)和抑制MDA-MB-231的IC分别降低了20和560倍。ALMWH和LMWH对于MDA-MB-231细胞的侵袭能力具有明显的抑制作用，统计学分析未发现二者抑制强度上的明显差异。结论结构的化学修饰可降低LMWH的抗凝血活性，增强其抗癌细胞增殖和侵袭活性。

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